Výzkum

Cílem našeho výzkumu je vyvíjet epigenetickou terapii pro onemocnění Prader-Willi syndrom (PWS) jako prototypového onemocnění a výsledky výzkumu pak využít i u dalších onemocnění, u nichž je funkce genů ovlivněna aberatní hypermetylací.

PWS je epigenetická porucha, která vede k utlumení exprese skupiny genů na chromozomu 15 (15q11-q13).

Každý člověk má dvě sady chromozomů, jednu sadu dědí od otce (paternální) a druhou od matky (maternální). Kombinace obou zděděných variant obvykle vede k expresi maternálních i paternálních genů a předání genetických vlastností obou rodičů. Existují však vzácné úseky chromozomů, kde se aktivita genů reguluje podle maternálního nebo paternálního původu celého chromozomu. Tento jev se nazývá genetický imprinting. Mechanismus genetického imprintingu není zcela znám, ale jeho výsledkem je modifikace DNA pomocí metylace. Takováto DNA je neaktivní a geny, které kóduje, se neexprimují. Toto je i případ úseku DNA v oblasti chromozomu 15 (15q11-q13), který je aktivní pouze na paternálním chromozomu, zatímco geny na chromozomu zděděném od matky jsou umlčeny.

Lidé trpící onemocněním PWS takto zcela ztrácejí schopnost exprese genů v postižené oblasti (PWS lokusu) z paternálního chromozomu, a to buď kvůli ztrátě části chromozomu (deleci na otcovském chromozomu) nebo náhodnou náhradou maternální inaktivovanou sekvencí (uniparentální disomie). I přesto, že PWS pacientům chybí exprese důležitých genů, jejich potenciálně funkční kopie jsou stále uloženy na maternálním chromozomu, kvůli metylaci DNA jsou však neaktivní.

Cílem námi podporovaného výzkumu je selektivně reaktivovat expresi genů - prototypově nejdříve u PWS lokusu na maternálním chromozomu pomocí manipulace molekulárních epigenetických faktorů a v ideálním případě dosáhnout trvalých léčebných výsledků pro PWS pacienty. Výsledky studií budou pak rozšířeny na další lidské choroby, které jsou ovlivněny epigenetickými změnami jako je hypermetylace DNA, způsobující deaktivaci potřebných genů.

Odkazy:
https://www.phenogenomics.cz/
https://www.phenogenomics.cz/preclinical-testing/
https://www.phenogenomics.cz/phenotyping/neurobiology-and-behavior/

Kromě Prader-Willi syndromu jsou epigeneticky ovlivněny také Schaaf-Yang syndrom a Angelmanův syndrom na stejném místě chromozomu 15q11-q13. Epigenetické změny a hypermatylace ovlivňují ale celou řadu dalších chorob, např. těch, u nichž vznikají rozšířené repetice určitých DNA oblastí, které jsou pak inaktivovány metylací.

Mezi tyto další choroby patří např:

• Friedrichova ataxie (FRDA),
• myotonická dystrofie typu 1 (DM1),
• amyotrofická laterální skleróza,
• frontotemporální demence,
• Birk–Barel syndrome,
• syndrom fragilního X
• a další choroby.

Epigenetické změny hrají také významnou úlohu u onkologických, imunologických, metabolických, či kardiovaskulárních chorob.